Les cellules CAR-T sont un « médicament vivant » qui peut persister chez les patients pendant plusieurs années et subir in vivo des phases d’expansion, de contraction et de ré-expansion séquentielles en fonction de l’exposition à l’antigène. Les CAR sont des récepteurs synthétiques qui utilisent pour induire l’activation des cellules T une cascade de signalisation similaire à celle induite par le récepteur des cellules T endogènes (TCR) qui implique une autophosphorylation de la protéine tyrosine kinase spécifique des lymphocytes (LCK) de la famille des SRC kinases.
Les auteurs d’un article publié début Juillet dans Science Translational Medicine ont émis l’hypothèse qu’interférer avec cette cascade de signalisation pourrait fournir un moyen efficace de contrôler le fonctionnement des cellules CAR T.
Ils ont démontré que l’inhibiteur de tyrosine kinase, dasatinib, interférait avec la protéine tyrosine kinase spécifique des lymphocytes (LCK) et inhibait la phosphorylation de CD3zet de la chaîne zde la protéine kinase associée au récepteur des lymphocytes T 70 kDa (ZAP70), signal de signalisation ablative dans les constructions en RCA contenant les modules d’activation CD28_CD3zou 4-1BB_CD3z.
Dasatinib induit ainsi un état de désactivation immédiate des cellules CD8 + et CD4 + CAR, qui peut durer plusieurs jours sans que la viabilité des cellules T en soit affectée. Le traitement par dasatinib arrête l’activité cytolytique, la production de cytokines et la prolifération des cellules CAR T in vitro et in vivo. La dose de dasatinib peut être ajustée pour obtenir une inhibition partielle ou complète de la fonction des cellules CAR T. À l’arrêt du dasatinib, l’effet inhibiteur est rapidement et complètement inversé et les cellules CAR T reprennent leur fonction anti-tumorale.
Par ailleurs, dans un modèle murin de syndrome de libération des cytokines (CRS) un traitement de courte durée par dasatinib, administré tôt après la perfusion de cellules CAR-T, permet de protéger une partie des souris de la survenue de celui-ci.Ces données permettraient d’envisager l’utilisation de dasatinib comme « interrupteur pharmacologique » lors des traitements par cellules CAR-T.
