L’association venetoclax-agent hypomethylant (azacitidine ou decitabine) ou cytarabine à faible dose est un traitement prometteur des LAM du patient ‘unfit’ en raison de l’âge ou de comorbidité(s). Dans un article passionnant de Blood , l’équipe du MD Anderson (Houston, USA) rapporte les résultats, sur 81 patients (53 traités par agent hypomethylant, 23 par cytarabine à faible dose) d’âge moyen 74 ans, d’une étude des mécanismes génétiques de résistance primaire ou secondaire à ces associations, et, inversement, ceux conférant une plus grande sensibilité à ces associations. Globalement le taux de réponse fut de 64%.
Plusieurs conclusions peuvent être mentionnées :
- Les patients ayant des mutations des gènes NPM1, IDH1, IDH2 ou DNMT3A ont des taux de réponse supérieurs à 80%. En outre, une ou plusieurs de ces mutations (sauf pour IDH1) sont retrouvées chez les 18 patients dont la réponse a duré plus de 12 mois. Ainsi 70% des patients avec mutations NPM1 (n = 11), IDH2 (n = 7) ou les deux (n = 4) ont une survie > 2 ans.
- Dans les cas de résistance secondaire, après une réponse souvent de courte durée, l’un des mécanismes est le développement de sous-clones, présents ou non au diagnostic, comportant des duplications tandem internes (ITD) de FLT3. Les auteurs montrent par transduction que ces ITD confèrent aux cellules leucémiques une résistance au venetoclax et à la cytarabine sans perte de sensibilité aux inhibiteurs de FLT3 ( midostaurin ou gilteritinib).
- Sous venetoclax, il est également observé un développement de sous-clones avec mutations de TP53 à l’origine de multirésistances.
- Les mécanismes de résistance primaire sont multiples :
- Mutations de TP53 avec ou sans del(17p)
- Mutations de RUNX1
- Mutations activatrices de kinases
Ces études apportent d’intéressantes contributions à l’analyse des mécanismes sous-tendant l’efficacité ou la non-efficacité des associations à base de venetoclax. Elles suggèrent également l’intérêt d’autres associations.
